Años de trabajo de laboratorio han revelado cómo una bacteria marina fabrica una potente molécula anticancerígena llamada
salinosporamida. Los investigadores del Instituto de Oceanografía Scripps de la Universidad de California en San Diego desentrañaron el proceso enzimático que activa la molécula y descubrieron que una enzima cetosintasa (KS) llamada SalC ensambla lo que el equipo llama la "ojiva" anticancerígena de la salinosporamida. La salinosporamida A (también conocida como marizomib) es un potente inhibidor del proteasoma 20S que ya se encuentra en fase III de ensayos clínicos para tratar el glioblastoma.
Los nuevos hallazgos resuelven un enigma de casi 20 años sobre cómo la bacteria marina fabrica la ojiva exclusiva de la salinosporamida, y abren la puerta al desarrollo de nuevos enfoques para fabricar nuevos agentes anticancerígenos.
La
salinosporamida A, también conocida como marizomib, se aisló originalmente del actinomiceto marino obligado Salinispora tropica. La molécula se encuentra actualmente en fase III de ensayos clínicos para el tratamiento del glioblastoma, una forma agresiva de cáncer cerebral con mal pronóstico y pocas opciones terapéuticas, señalaron los autores. Y a pesar del descubrimiento de análogos naturales del compuesto, así como de los amplios esfuerzos para generar derivados mediante síntesis química y mutasíntesis, es el propio producto natural descubierto originalmente el que entró en los ensayos clínicos.
La molécula tiene una estructura de anillo pequeña pero compleja. Comienza como una molécula lineal que se pliega en una forma circular más compleja. "La salinosporamida A se caracteriza por tener una ojiva bicíclica γ-lactama-β-lactona compleja y densamente funcionalizada, cuyo ensamblaje ha sido durante mucho tiempo un misterio biosintético", declararon los investigadores. Este farmacóforo compacto de γ-lactama-β-lactona es "distinto entre los inhibidores del proteasoma", incluidos los fármacos bortezomib, carfilzomib e ixazomib, aprobados por la FDA. "Marizomib es "fundamentalmente diferente" de los inhibidores del proteasoma aprobados, señalaron los investigadores, ya que es el único compuesto no peptídico en ensayos clínicos avanzados y se dirige a las tres subunidades catalíticas del proteasoma 20S humano". Además, señalaron, y a diferencia de otros inhibidores del proteasoma, la salinosporamida atraviesa la barrera hematoencefálica. Y es esta capacidad la que explica su progreso en los ensayos clínicos para el glioblastoma, sugirió Moore. Algunos de los ensayos clínicos realizados a lo largo del desarrollo del fármaco tuvieron lugar en el Centro Oncológico Moores de la UC San Diego Health.
La salisporamida tiene una larga historia en Scripps y en la UC San Diego. El microbiólogo Paul Jensen, PhD, y el químico marino Bill Fenical, PhD, de Scripps Oceanography, descubrieron tanto la salinosporamida A como el organismo marino, S. tropica, que produce la molécula, después de recoger el microbio de los sedimentos del océano Atlántico tropical en 1990.
S. tropica produce salinosporamida para evitar ser devorado por sus depredadores. Pero los científicos descubrieron que la salinosporamida A también puede tratar el cáncer.
Se han aislado otras salinosporamidas, pero la salinosporamida A tiene características de las que carecen las demás, incluida una actividad biológica que la hace peligrosa para las células cancerosas. Una de las principales cuestiones que se planteó Bauman fue averiguar cuántas enzimas eran responsables del plegado de la molécula en su forma activa. "Habría apostado por más de una. Al final, fue sólo SalC. Eso fue sorprendente", dijo. "La forma en que la naturaleza lo hace es maravillosamente simple", añadió Moore. "Nosotros, como químicos, no podemos hacer lo que la naturaleza ha hecho para fabricar esta molécula, pero la naturaleza lo hace con una sola enzima".
Bauman, junto con el doctor Percival Yang-Ting Chen, de Morphic Therapeutics, y la doctora Daniella Trivella, del Centro Nacional de Investigación en Energía y Materiales de Brasil, determinaron la estructura molecular de SalC. Para ello utilizaron la Fuente de Luz Avanzada, un potente acelerador de partículas que genera luz de rayos X, en el Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley del Departamento de Energía de Estados Unidos.
La enzima cetosintasa es común en biología; es una de las que participa en la producción de ácidos grasos en los seres humanos y de antibióticos como la eritromicina en los microbios. "La enzima SalC realiza una reacción muy diferente de una cetosintasa normal", dijo Bauman. Una cetosintasa normal es una enzima que ayuda a una molécula a formar una cadena lineal. La SalC, en cambio, fabrica la salinosporamida formando dos estructuras anulares complejas y reactivas. Una sola enzima puede formar esas dos estructuras de anillo que son difíciles de fabricar en el laboratorio para los químicos sintéticos.
Con esta información, los científicos pueden mutar la enzima hasta encontrar formas prometedoras para suprimir varios tipos de enfermedades. "Este ha sido un proyecto muy exigente de 10 años", dijo Moore, que es el asesor de Bauman. "Kate ha sido capaz de reunir 10 años de trabajo anterior para llevarnos a la línea de meta". Los autores señalaron además: "Este descubrimiento establece la lógica biosintética de este candidato a fármaco cerebral y proporciona una hoja de ruta clara para la generación de nuevos biocatalizadores basados en la SK en la química medicinal... Este trabajo desafía nuestra comprensión actual del papel de las enzimas de la SK y establece una base para futuros esfuerzos hacia la producción racionalizada de un quimioterapéutico clínicamente relevante."
"Inhibir ese proteasoma lo convierte en un gran agente anticancerígeno", dijo Bauman, refiriéndose al complejo proteico que degrada las proteínas inútiles o deterioradas. Pero hay otro tipo de proteasoma que se encuentra en las células inmunitarias. ¿Y si los científicos pudieran idear una salinosporamida ligeramente diferente a la salinosporamida A? ¿Una que inhiba mal el proteasoma propenso al cáncer pero que destaque en la inhibición del inmunoproteasoma? Una salinosporamida de este tipo podría ser un tratamiento altamente selectivo para las enfermedades autoinmunes, del tipo que hace que el sistema inmunitario se vuelva contra el mismo cuerpo que debería proteger.
