Epigenética: mecanismos que regulan la expresión de los genes
sin una modificación en la secuencia del ADN que los compone
los factores genéticos que son determinados por el ambiente celular —en lugar de por la herencia—, intervienen en la determinación de las etapas de desarrollo (ontogenia), desde la formación del cigoto (fecundación) y que igualmente interviene en la regulación heredable de la expresión génica sin corresponder a un cambio en la secuencia de nucleótidos.
Se puede decir que la epigenética es el conjunto de reacciones químicas y demás procesos que modifican la actividad del ADN, pero sin alterar su secuencia de nucleótidos. Los cambios epigenéticos también pueden ocurrir en los humanos en respuesta a un cambio en la dieta.
Las «marcas epigenéticas» se consideran como factores no genéticos. Las marcas epigenéticas no son genes, pero la genética moderna nos enseña que no solo los genes influyen en la genética de los organismos
En la prevención del cáncer, en los últimos años se han desarrollado tecnologías que permiten prever el comportamiento de los genes, y la industria farmacéutica ha mostrado un enorme interés en el desarrollo de fármacos que controlen dichos cambios epigenéticos. Los ensayos clínicos en marcha se centran fundamentalmente en el cáncer, pues está comprobado que los factores epigenéticos juegan un papel clave en el desarrollo de los tumores
.
Si la cromatina se encuentra en un alto grado de condensación, los elementos de transcripción no pueden acceder a dicha región del ADN y, por lo tanto, el gen no se transcribe; es decir el gen es silenciado. En contraste, si la cromatina no se encuentra condensada, los activadores de transcripción se pueden unir a las regiones promotoras para que ocurra la transcripción del gen.
Hay tres procesos epigenéticos de regulación:
Metilación del ADN,
Modificación de las histonas y
Efecto de los ARN pequeños no codificantes.
PROSOXI!!! προσοχή : atencion ( EN GRIEGO)
Metilación del ADN en el cáncer
La metilación del ADN ( SE INSERTA UN METILO EN LA POSICION 5) es un regulador muy importante en la transcripción de los genes. Un cuerpo muy grande de evidencias ha demostrado que la metilación aberrante del ADN está asociada con el silenciamiento no programado de los genes y los genes que tienen niveles muy altos de 5-metilcitosina en su región promotora son transcripcionalmente silenciados. La metilación del ADN es esencial en el desarrollo embrionario, y en las células somáticas, los patrones de metilación del ADN son, en general, transmitidos a las células hijas con gran fidelidad.
Los patrones aberrantes de metilación del ADN han sido asociados con un gran número de enfermedades del ser humano y se han encontrado de dos maneras distintas: hipermetilación e hipometilación, comparado con los estándares normales. La hipermetilación es una de las mayores modificaciones epigenéticas responsable de reprimir la transcripción vía región promotora de los genes supresores de tumores.
La hipermetilación ocurre en las islas CpG
de la región promotora y está asociada con la inactivación del gen.
La hipometilación también ha sido implicada en el desarrollo y progresión del cáncer a través de diferentes mecanismos. Generalmente, en procesos tumorales, se observa una hipometilacion del ADN, exceptuando regiones promotoras específicas que se encuentran hipermetiladas que normalmente corresponden a promotores de genes supresores de tumores. Esto conduce a una expresión génica aberrante
Modificación de histonas
La cromatina está conformada por una unidad básica, el nucleosoma, conformado por histonas (H2A, H2B, H3 y H4) unidas a proteínas no histónicas. En el nucleosoma se enrolla el ADN. Por modificaciones post-traduccionales se puede modificar la configuración de las histonas. Las histonas sufren modificaciones por medio de procesos de acetilación, fosforilación, metilación, deaminación, isomerización de prolinas y ubiquitinización. Combinaciones específicas en la modificación de las histonas sirven como una especie de código que determina si el gen ha de ser silenciado o expresado y esta es otra forma de cómo se puede dar la regulación génica.[17]
Acetilación de histonas
Las histonas en la cromatina pueden ser modificadas por acetilación. Esta constituye la modificación más frecuente y quizás la más importante. En presencia de acetil Co-A se produce la acetilación a través de la enzima acetiltransferasa de la histona (HAT). La enzima histona desacetilasa (HDAC) es la encargada de eliminar la marca epigenética.
La acetilación es reconocida por un grupo de proteínas con bromodominio capaces de detectar la lisina acetilada. Es frecuente que las proteínas contengan dos bromodominios y, por tanto, puedan reconocer en la misma interacción dos lisinas acetiladas. La acetil lisina tiene peor facilidad para interaccionar con el ADN, y por tanto, la cromatina está menos plegada. La lisina con carga positiva tiene mayor capacidad para interactuar con los grupos fosfatos del ADN.
La acetilación de histonas tiene lugar durante la replicación de ADN, cuando se activa o reprime la transcripción génica.
La acetilación proceso epigenético que modifica la estructura de la cromatina para regular la expresión génica. Implica la adición de un grupo acetilo a los aminoácidos lisina en las histonas, lo que reduce la carga positiva de estas proteínas, debilita su unión al ADN y desenreda la cromatina para activar la transcripción de genes.
Mecanismo de acción
Acetilación: Enzimas llamadas histona acetiltransferasas (HATs) añaden grupos acetilo
a las lisinas de las histonas.
Efecto en la carga: Las lisinas con
carga positiva de las histonas se unen al ADN cargado negativamente. La acetilación neutraliza esta carga positiva, haciendo que la unión entre las histonas y el ADN se debilite.
Resultado:
La cromatina se relaja y adopta una estructura más abierta (eucromatina), lo que permite que las enzimas de transcripción (como la ARN polimerasa) accedan al ADN y transcriban los genes.
Proceso inverso
Desacetilación: Las histona desacetilasas (HDACs) eliminan los grupos acetilo.
Efecto en la carga: La carga positiva de las lisinas se restaura, lo que fortalece la unión al ADN.
Resultado: La cromatina se condensa en una estructura más compacta (heterocromatina), lo que reprime la transcripción de genes.
Los complejos enzimáticos son distintos en un paso y otro, distinguiéndose así los complejos represores que llevan a cabo la desacetilación y los complejos activadores que lleva a cabo la acetilación.
El balance de la acetilación de histonas es un factor clave en la regulación transcripcional en células normales: En el caso de histonas desacetiladas la cromatina presenta una conformación cerrada y, por tanto, los factores de transcripción no pueden acceder al ADN, lo que inhibe la expresión génica.
Por el contrario, en el caso de las histonas acetiladas, la cromatina presenta una conformación abierta y, por tanto, los factores de transcripción pueden acceder al ADN, lo que favorece la expresión génica.
De modo que alteraciones en los niveles de acetilación de histonas en cáncer altera la expresión génica. En general, en procesos tumorales, el cambio más frecuente no afecta ni al lector ni a la proteína, sino a la histona desacetilasa, que se sobreexpresa y, a la histona acetiltransferasa cuya expresión disminuye, lo cual produce un incremento de la forma cerrada de la cromatina y, en consecuencia, una expresión génica aberrante.
Metilación de histonas
Es la
adición de grupos metilo a los aminoácidos de las proteínas histonas, que compactan el ADN.
Las histonas pueden ser modificadas por metilación.
Se produce en residuos de arginina y lisina de las histonas, siendo más frecuente en residuos de lisina. La introducción de un grupo metilo en dichos residuos es catalizado por la enzima lisina metil transferasa, formándose así S-adenosilhomocisteína.
A diferencia de la acetilación, el efecto que produce la metilación no es general, sino que, en función de la lisina que se metile, se produce transcripción o inhibición (incluso una misma lisina se puede metilar varias veces).
La lisina metilada es reconocida por proteínas con dominios distintos como cromodominios, dominios PHD o dominios de la familia real (Tudor, PWWP, MBT). Puede ocurrir que una misma proteína tenga más de un dominio para reconocer varias lisinas a la vez.
El sistema enzimático encargado de borrar la señal consiste en una lisina desmetilasa que elimina específicamente la metilación de las histonas a través de mecanismos catalíticos diferentes (mecanismo amino oxidasa dependiente de FAD o mecanismo dioxigenasa dependiente de Fe2+).
La metilación de histonas puede alterar la estructura de la cromatina, puesto que la metilación llevada a cabo por histona metiltransferasas (HMTs) puede reclutar a HDACs, conduciendo a estructura de la cromatina cerrada y silenciación génica. Desde el punto de vista tumoral, en determinados casos la presencia de metilación recluta la histona desacetilasa, favoreciendo la supresión de genes supresores de tumores. La metilación de histonas está alterada en distintos procesos tumorales.
ARN no codificante
Una forma de regulación génica es por medio de los ARN de interferencia (iARN) los cuales
no codifican para una proteína en específico, pero sus secuencias son complementarias a ADN o ARN codificante e impiden su traducción, esta es una forma de regulación negativa de la expresión a nivel post-transcripcional. Uno de estos tipos de ARN son los micro ARN de interferencia (miARN), los cuales se unen a secuencias complementarias y degradan dicho transcrito impidiendo así que se dé la traducción hacia proteínas. Se ha visto la importancia de este tipo de regulación génica en varios escenarios como: regulación en producción de tumores, efectos del envejecimiento por cambios en la metilación, asociado al estrés por metilación en genes neurales, involucrado en imperfección del desarrollo del feto entre otros.
Todos estos mecanismos epigenéticos juegan un papel fundamental en el correcto desarrollo y funcionamiento del organismo, como es el caso del desarrollo embrionario, el comportamiento o la diferenciación celular, que si se descontrola puede conducir a cáncer. La epigenética es la encargada de posibilitar una buena organización de la cromatina en el núcleo celular, regulando la expresión génica en los distintos tejidos y tipos celulares, y manteniendo el patrón correcto de expresión en el momento y lugar adecuados.
Impronta genómica: La impronta genética o “imprinting” es un fenómeno epigenético por el que
ciertos genes son expresados de un modo específico que depende del sexo del progenitor. Es un proceso biológico por el cual un gen o dominio genómico se encuentra marcado bioquímicamente, indicando su origen parental.
Los procesos de metilación juegan un papel importante en la acción de la impronta genómica. En los vertebrados solo se ha descubierto este mecanismo en los mamíferos.
Según el origen parental los genes pueden ser activados o silenciados. La impronta afecta el crecimiento prenatal y se ha establecido su importancia en la generación de enfermedades. Durante la gametogénesis se inicia la impronta genómica y por lo tanto esta es heredada durante la fusión de los gametos.
Durante la formación del cigoto la impronta es reprogramada en el nuevo individuo.
El ejemplo más claro de este mecanismo se da en la regulación de la dosis compensatoria del cromosoma X. Esta reprogramación juega un papel importante en la expresión de los genes de tejidos específicos que si llegan a ser modificados pueden tener consecuencias en el desarrollo adecuado del organismo.
Por lo tanto, con un mejor entendimiento de cómo ocurren estos procesos y como son regulados, se puede llegar a entender enfermedades como la preeclampsia, las pérdidas durante la gestación, los fallos que se dan en la reproducción asistida, los problemas asociados con la infertilidad y el cáncer entre otros.
